Что же делает мужчину менее уязвимым к стрессу? Может показаться, что ответ кроется в обилии тестостерона, гормона мужественности. Однако новейшие исследования заставляют пересмотреть это устоявшееся мнение. Учёные обнаружили, что неожиданную роль в защите мужского мозга от стресса играет эстроген, который традиционно ассоциируется с женским организмом. Открытие это может в корне изменить подходы к лечению депрессивных состояний у представителей сильного пола, предоставляя новые, более целенаправленные методы терапии, лишённые побочных эффектов.
Тайны гормонов и их роль в мужском здоровье
Многие специалисты уже давно задаются вопросом: почему у некоторых мужчин при низком уровне тестостерона наблюдаются явные признаки депрессии, и почему терапия этим гормоном, несмотря на возможные побочные эффекты, иногда приносит облегчение? Точный механизм такого воздействия оставался загадкой, окутанной множеством предположений.
Исследователи, под руководством Полимы Георгиу (Polymnia Georgiou), решили взглянуть на этот вопрос под иным углом. Они предположили, что истинная причина антидепрессивного эффекта кроется не в самом тестостероне, а в продукте его метаболизма.
В мужском организме существует один любопытный фермент, называемый ароматазой. Именно он способен превращать значительную часть тестостерона, циркулирующего в крови, в мощный эстроген — 17β-эстрадиол. У женщин эстроген хорошо известен своей способностью регулировать настроение и чувствительность к вознаграждению, так не может ли он играть схожую роль и у мужчин?
Учёные выдвинули гипотезу, согласно которой антидепрессивное действие тестостерона у мужчин может быть опосредовано не самим тестостероном, а эстрогеном, в который он преобразуется в мозге. Целью исследования было определить, действительно ли эстроген ответственен за этот эффект, какой специфический рецептор он использует и какие мозговые пути задействованы в защите от стресса.
Как низкий уровень гормонов провоцирует уязвимость
Для изучения сложного взаимодействия между гормонами, стрессом и поведением, исследователи применили модель «двойного удара» на лабораторных мышах. Первый «удар» заключался в снижении уровня половых гормонов, а второй — в воздействии лёгкой формы социального стресса. Чтобы добиться снижения уровня гормонов, самцам мышей проводили орхиэктомию — процедуру удаления семенников, которые являются основным источником тестостерона. После этого этих мышей подвергали кратковременному, пороговому социальному стрессу поражения, лёгкому по своей природе стрессору, который обычно не вызывает поведенческих изменений у здоровых животных.
Результаты показали, что сочетание низкого уровня гормонов и стресса делало самцов мышей восприимчивыми к развитию дезадаптивного поведения. В частности, у них проявлялось:
- Социальное избегание;
- Ангедония, то есть снижение интереса к приятным занятиям.
Ангедонию измеряли с помощью теста на предпочтение мышами запаха женской мочи в сравнении с мужской. Важно отметить, что мыши с низким уровнем гормонов, которые не подвергались стрессу, а также мыши с нормальным гормональным фоном, которые были подвергнуты стрессу, не демонстрировали такого поведения. Это позволяет предположить, что для возникновения негативного результата необходимо было сочетание обоих факторов.
Эстроген как защитник от стресса
Определив эту связь, команда исследователей провела следующий эксперимент: они проверили, способен ли эстроген предотвратить эти негативные эффекты. Оказалось, что у самцов мышей с низким уровнем гормонов однократное введение 17β-эстрадиола до воздействия лёгкого стресса успешно предотвращало развитие как социального избегания, так и ангедонии. Это стало первым убедительным доказательством того, что эстроген непосредственно участвует в стрессоустойчивости у мужчин. Следующим шагом стало определение того, какой из рецепторов эстрогена отвечает за этот защитный эффект.
Учёные использовали генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал либо эстрогеновый рецептор альфа, либо эстрогеновый рецептор бета. Результаты были весьма показательными:
- Самцы мышей без эстрогенового рецептора альфа при воздействии стресса демонстрировали некоторые социальные нарушения, но не развивали ангедонию;
- Напротив, самцы мышей, у которых отсутствовал эстрогеновый рецептор бета, развивали как социальное избегание, так и ангедонию, что полностью повторяло эффекты, наблюдаемые у мышей с низким уровнем гормонов.
Это открытие чётко указало на эстрогеновый рецептор бета как на ключевой посредник защитного действия эстрогена против стресса у самцов. Примечательно, что у самок мышей, лишённых эстрогенового рецептора бета, наблюдалась повышенная устойчивость к стрессу, что предполагает различия в функции этого рецептора между полами.
Эмоции и вознаграждение: связь в мозге
Затем исследование сфокусировалось на выявлении точной мозговой схемы, задействованной в этом процессе. Используя передовые методы вирусного трассирования, исследователи обнаружили сильный нейронный путь, состоящий из клеток, содержащих эстрогеновый рецептор бета, который простирается от базальнолатеральной миндалины — области мозга, центральной для обработки эмоций — до прилежащего ядра, критического центра вознаграждения и мотивации.
Чтобы подтвердить прямое участие этой цепи, учёные использовали комбинацию сложных методов. С помощью оптогенетики, которая применяет свет для управления мозговыми клетками, они установили, что активация именно этого пути от базальнолатеральной миндалины к прилежащему ядру была по своей сути вознаграждающей для самцов мышей. Животные проводили больше времени в камере, где они получали световую стимуляцию. Важно отметить, что у самок мышей этот rewarding эффект не наблюдался.
Для дальнейшей проверки роли этой цепи в реакции на стресс, команда использовала технологию оптоволоконной фотометрии для измерения активности этих специфических нейронов в реальном времени у бодрствующих, ведущих себя естественно мышей. Оказалось, что у мышей с низким уровнем гормонов, подвергнутых стрессу, активность пути эстрогенового рецептора бета от базальнолатеральной миндалины до прилежащего ядра значительно снижалась во время социальных взаимодействий. Это снижение активности коррелировало с поведением социального избегания у животных.
Манипуляции с мозгом: новые возможности
Затем учёные продемонстрировали, что они могут напрямую влиять на эти результаты. Используя оптогенетику для искусственной активации цепи у мышей с низким уровнем гормонов до воздействия стресса, они предотвратили появление социального избегания. И, наоборот, применение химического метода, называемого хемогенетикой, для подавления цепи у здоровых, не подвергавшихся стрессу мышей делало их уязвимыми к социальному стрессу, вызывая развитие социальных дефицитов.
Это установило причинно-следственную связь между активностью этого специфического мозгового пути и устойчивостью к стрессу. Не кажется ли вам это практически волшебством, когда можно так тонко настраивать внутренние механизмы?
Отделение зерен от плевел: эстроген или тестостерон?
Наконец, исследователи провели серию фармакологических экспериментов, чтобы окончательно отделить эффекты тестостерона от эффектов эстрогена. Они подтвердили, что возвращение тестостерона мышам с низким уровнем гормонов предотвращало вызванные стрессом поведенческие проблемы. Однако, когда они блокировали действие тестостерона на его собственные рецепторы, андрогенные рецепторы, у здоровых мышей, это никак не влияло на их устойчивость к стрессу.
В одном из важнейших экспериментов они применили лекарство под названием летрозол, которое блокирует фермент ароматазу, превращающий тестостерон в эстроген. Когда здоровых самцов мышей лечили летрозолом, они становились восприимчивыми к стрессу и развивали социальное избегание и ангедонию, точно так же, как мыши с низким уровнем гормонов. Это убедительно продемонстрировало, что именно отсутствие эстрогена, а не самого тестостерона, создаёт уязвимость к стрессу у самцов.
Перспективы и ограничения: путь к новым лекарствам
Понимая, что эстрогенная терапия не является практичным методом лечения для мужчин из-за нежелательных реакций, таких как гинекомастия (увеличение грудных желез), команда исследовала новую терапевтическую стратегию. Они протестировали соединение, известное как DHED, которое является пролекарством — неактивным в организме, но преобразующимся в 17β-эстрадиол именно в мозге.
Когда это мозгоселективное эстрогенное пролекарство вводили мышам с низким уровнем гормонов, находящимся в стрессовом состоянии, оно эффективно предотвращало развитие социальных дефицитов и ангедонии. Это было достигнуто без периферических побочных эффектов, связанных со стандартной эстрогенной терапией, что стало доказательством концепции нового терапевтического подхода.
Однако, как и любое научное исследование, это имеет свои ограничения. Результаты получены на моделях грызунов, и для определения применимости этих механизмов к людям необходимы дальнейшие работы. Исследование сосредоточилось на одном конкретном нейронном пути, и хотя он оказался главным игроком, другие мозговые цепи, содержащие эстрогеновый рецептор бета, также могут вносить вклад в регуляцию стресса.
Будущие изыскания могли бы изучить роли этих других путей и понять, как они могут взаимодействовать. Также стоит рассмотреть разработку селективных активаторов эстрогенового рецептора бета в качестве потенциальных новых антидепрессантов для мужчин, особенно для тех, у кого депрессия связана с низким уровнем гормонов. Эта работа создаёт новую основу для понимания биологической природы уязвимости к стрессу у мужчин и открывает новые возможности для разработки целенаправленных, специфичных для пола методов лечения психических расстройств, связанных с системой вознаграждения.
Это исследование является поистине прорывом в понимании нейробиологических основ стрессоустойчивости у мужчин.
Оно убедительно доказывает, что эстроген, действуя через специфический рецептор бета в уникальном мозговом контуре, играет ключевую защитную роль, которую ранее приписывали исключительно тестостерону.
Предложенная стратегия использования мозгоселективных лекарств открывает захватывающие перспективы для создания более безопасных и эффективных методов лечения депрессии у мужчин, не вызывающих нежелательных побочных эффектов.
Возможно, совсем скоро мы перестанем воспринимать эстроген как сугубо женский гормон, а увидим в нём важного союзника в борьбе за психическое здоровье сильной половины человечества.