Почти все современные биарилы — структурные блоки тысяч лекарств, функциональных материалов и проводящих полимеров — получают с помощью дорогих катализаторов на основе палладия или никеля. Но группа учёных из токийского Institute of Science Tokyo (Science Tokyo) нашла способ обойтись без них. Их метод, основанный на перегруппировке нитроаренов, позволяет получать полифункционализированные биарилы за 15 минут при −45°C, и для него не нужны переходные металлы. Работа опубликована в журнале Chemistry – A European Journal.
Биариловый фрагмент — один из самых распространённых в биологически активных соединениях. Он отвечает за геометрию молекулы, распределение электронов и межмолекулярные взаимодействия. От него напрямую зависит, будет ли новое вещество работать как лекарство. Поэтому химики десятилетиями ищут универсальные и дешёвые способы собирать такие структуры.
Как побочную реакцию превратили в основной синтез
Ключ к успеху — бензидиновая сигматропная перегруппировка нитроаренов. Раньше она считалась нежелательным побочным процессом: выходы биарилов были мизерными. Токийская команда под руководством доцента Такэси Хаты применила рациональный дизайн субстрата. Они ввели два электроноакцепторных атома галогена в мета-положения нитроарена и один подходящий заместитель в орто-положение. Такая комбинация жёстко контролирует электронное состояние и стерические условия в промежуточных частицах, и побочный канал становится основным.
Условия реакции: пять эквивалентов арилмагнийгалогенида (реактива Гриньяра) смешивают с модифицированным нитроареном при −45°C. Уже через четверть часа целевой биарил получают с высоким выходом. Никаких дорогих катализаторов, высоких температур или сильных оснований — только продуманная структура исходных веществ.
Почему это прорыв для фармацевтики
Традиционные методы вроде реакций кросс-сочетания Сузуки или Негиси требуют палладия или никеля. Эти металлы дороги, токсичны, а их остатки приходится тщательно удалять из конечного продукта, особенно если речь о лекарствах. Новый подход полностью исключает металлы, а значит, упрощает очистку и снижает себестоимость синтеза. Кроме того, реакция идёт при низкой температуре без внешних окислителей — это экологичнее и безопаснее.
Среди биарилов, которые можно получить таким способом, — ключевые фрагменты антибактериальных препаратов, ингибиторов высвобождения гистамина и ингибиторов вируса гепатита C. Учёные проверили, что разные заместители как в мета-, так и в орто-положениях нитроарена работают в системе. Это значит, что метод применим для широкого круга субстратов, в том числе со сложными, трудносинтезируемыми структурами.
Не только биарилы
Исследователи обнаружили неожиданный бонус. Если в качестве нитроарена взять соединение с трифторацетамидной группой, после перегруппировки происходит внутримолекулярная циклизация. В результате вместо биарила образуются трифторметилзамещённые бензимидазолы — ценный класс гетероциклов для медицинской химии. Таким образом, один и тот же подход можно перенастраивать на синтез двух разных типов соединений, просто меняя заместитель в исходном субстрате.
«Наше исследование устанавливает механистически настраиваемую и устойчивую стратегию для создания ценных биарильных и бензимидазольных структур», — комментирует Такэси Хата. По его словам, точный контроль над реакционным путём позволяет получать сложные молекулы, которые трудно собрать обычными методами.
Что дальше: от лаборатории до фабрики
Пока технология работает в масштабе десятков граммов. Вопрос масштабирования остаётся открытым: реактив Гриньяра чувствителен к влаге и воздуху, а низкая температура −45°C потребует дополнительного оборудования. Тем не менее авторы уверены, что их находка — шаг к более экологичным промышленным процессам. Сейчас они изучают, как варьировать заместители в арилмагнийгалогенидах, чтобы расширить библиотеку доступных биарилов.
Отказ от переходных металлов не только удешевляет синтез, но и делает его чище. Если метод удастся внедрить на производстве, фармацевтическая индустрия получит простой и быстрый способ получать тысячи соединений, которые раньше требовали многостадийных схем с дорогими катализаторами. Подробности работы опубликованы в Chemistry – A European Journal.
Останется ли этот метод лабораторной экзотикой или станет стандартом в фармацевтической промышленности — покажет время. Но первые результаты говорят о том, что отказ от металлов не только экономически оправдан, но и открывает путь к более чистым и предсказуемым синтезам. А значит, в ближайшие годы мы можем увидеть новые лекарства, которые созданы без палладия и никеля — только за счёт умного дизайна молекул.
